2026年1月14日，365体育投注:医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（以下简称“系统所”）李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队合作，在Nature和Immunity & Inflammation上同步发表题为“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8⁺ T Cell Dysfunction”和“Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion”的两篇研究论文。这两项研究揭示了持续TCR刺激通过抑制FOXO1的转录活性，导致E3泛素连接酶KLHL6的持续下调，这一分子事件正是驱动T细胞走向耗竭的关键开关。KLHL6的降低抑制了耗竭核心调控因子TOX以及线粒体稳态因子PGAM5的降解，从而启动耗竭程序并破坏线粒体功能，最终推动T细胞向终末耗竭状态分化并失去抗肿瘤能力。这一发现从根本上回答了“持续TCR信号如何驱动T细胞耗竭”这一关键科学问题，并从蛋白信号转导和蛋白稳态调控这一崭新维度为解析T细胞耗竭分化的分子机制提供了重要理论依据。

T细胞耗竭是导致临床上过继性细胞治疗（ACT）抵抗及免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药的重要诱因。肿瘤抗原触发的TCR信号是启动T细胞抗肿瘤免疫应答的初始“钥匙”。 然而，当该信号持续且反复激活时，会促使T细胞逐渐进入功能衰竭状态并失去效应能力。这一持续性信号如何被细胞解析并转化为耗竭程序，其核心调控机制仍是T细胞生物学领域亟待解决的重要科学问题。

为解决这一科学问题，研究团队首先整合分析了来自病毒感染和肿瘤模型的CD8+ T细胞基因表达数据，利用计算生物学分析的方法，发现蛋白质降解系统相关通路在耗竭和线粒体功能紊乱的T细胞中差异富集，提示该途径与T细胞功能紊乱密切相关。基于此，研究团队设计了一种基于计算分析指导的“双重”CRISPR筛选策略，鉴定出泛素化酶KLHL6是同时调控T细胞耗竭程序与细胞内能量代谢的关键因子。进一步研究发现，KLHL6的表达受到TCR信号的精密调控。短暂性TCR信号刺激会通过AKT-FOXO1通路暂时抑制KLHL6表达，但随后其表达会恢复正常。然而，在持续性TCR信号刺激下，KLHL6的表达被长期抑制并持续处于低水平，最终触发耗竭程序。

研究团队发现增强KLHL6表达可显著提升T细胞抗肿瘤和抗病毒的能力并改善其线粒体功能，明显延长了荷瘤小鼠的生存期。值得注意的是，KLHL6过表达显著增加了Tpex细胞的比例与绝对数量，同时降低了Tex^term细胞的比例。通过追踪T细胞的分化路径，研究进一步确认KLHL6过表达能够有效阻止Tpex细胞向终末耗竭状态分化，并通过维持Tpex细胞的自我更新和存活能力，实现持久抗肿瘤免疫应答。

那么，KLHL6表达的变化是如何驱动T细胞耗竭的呢？为探究KLHL6调控T细胞耗竭的具体机制，研究团队利用E3底物泛素化标记结合质谱分析与生化实验验证，发现TOX和PGAM5是KLHL6的直接作用底物蛋白，在慢性感染或肿瘤微环境中，持续性TCR信号引起KLHL6表达下降，进而削弱对TOX的泛素化降解，促使TOX积累，加速T细胞耗竭程序的启动并向终末耗竭表型分化。同时，KLHL6表达下调还会通过PGAM5-Drp1信号轴诱导线粒体过度分裂和呼吸功能损伤，进一步加剧T细胞耗竭程度。

综上所述，这一基础生物学发现确立了泛素化酶KLHL6在慢性感染或肿瘤背景下调控T细胞功能的核心地位，并从机制层面阐明了持续抗原刺激如何通过TCR信号驱动耗竭程序。该研究不仅从蛋白质稳态与降解调控的角度深化了对T细胞耗竭发生机制的理解，也为后续开发同时靶向TOX与PGAM5的蛋白降解策略，以及筛选能够增强KLHL6表达及活性的小分子药物提供了理论基础和潜在靶点，有望推动 CAR-T、TCR-T 等细胞免疫治疗进一步突破“耗竭瓶颈”。

系统所李贵登研究员与Fred Hutchinson癌症研究中心Philip D. Greenberg教授为“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8⁺ T Cell Dysfunction”（Nature）论文的共同通讯作者，系统所程洪成副研究员、Fred Hutchinson癌症研究中心苏亚鹏博士及北京协和医学院博士研究生潘晓丽为共同第一作者。李贵登研究员与程洪成副研究员为“Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion”（Immunity & Inflammation）论文的共同通讯作者，潘晓丽与苏州市立医院助理研究员潘雨佳为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、江苏省自然科学基金以及365体育投注:医学科学院医学与健康科技创新工程、苏州市重点实验室和国家生物药技术创新中心（NCTIB）细胞与基因治疗研发与转化平台等项目的支持。

李贵登研究员介绍

李贵登博士，系统所副所长、课题组长，博士生导师。国家自然科学基金青年科学基金项目（A类）（原国家杰出青年科学基金项目），海外高层次青年人才项目和江苏省“杰出青年基金项目”获得者。入选江苏省双创人才和江苏省“333工程”中青年科技领军人才。于加州理工学院诺贝尔奖获得者David Baltimore实验室完成博士后训练，积累了深厚的免疫学学术功底与前沿技术经验。365体育投注:年回国加入系统所，扎根苏州，以“高水平科技自立自强”为使命，聚焦国家重大健康需求，直面我国肿瘤患者的临床治疗痛点，围绕肿瘤免疫治疗领域的“卡脖子”关键问题和技术持续攻关。在李贵登研究员带领下，近年来团队取得了一系列创新成果：阐明持续TCR信号驱动T细胞耗竭的分子机制，为开发“耗竭抵抗型”T细胞疗法提供了理论基础和潜在靶点；揭示甘露糖代谢重塑T细胞分化的核心机制，为增强抗肿瘤免疫提供了全新靶点；发现胞外酸度维持T细胞“干性样”特征的代谢调控路径，为破解实体瘤免疫治疗难题提供了新的解决方案；并开发出具有创新应用前景的TCR-T细胞免疫治疗新技术，在实体肿瘤治疗中展现出重要潜力。相关研究成果以通讯作者身份发表于Nature、Cancer Cell（2篇）、Immunity、Nature Metabolism、Nature Methods等国际权威期刊。承担包括国家科技重大专项、国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金攀登项目等10余项科研项目。

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